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        黑色素瘤治疗药物研究进展:30款已上市 44款处于临床3期

        时间: 2018-11-16 17:17:43 浏览(14354)评论(2)点赞(4)收藏(2)

        生活?#26657;?#20154;们对于肺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤相对?#31169;?#26356;多一些,而对于黑色素瘤,则普及较窄,许多都只停留在“这是一种皮肤癌”的阶段。而真实世界?#26657;?#24694;性黑色素瘤的发病,正在逐年增多,且作为皮肤恶性肿瘤的NO.1,非常容易转移,已成为严重危及生命、影响人类健康的恶性肿瘤之一。那么,对于黑色素瘤,我们手中都有哪些药物可用?请看本文。

        黑色素瘤简介

        黑色素瘤,是由分布于基质的黑色素细胞恶化而成,多数由正常的痣和色素斑演变形成,多发于皮肤。此外,黑色素细胞也存在于皮肤细胞外,如黏膜型黑色素瘤常发生于头颈部的鼻窦、口腔、肛门、外阴和阴道,也出现在胃肠道和泌尿生殖道之间的黏膜。约90%黑色素瘤在早期经外科手术切除后都能治愈,一旦发展到迅速生长期,就会变得十分棘手,治疗效果很不理想。50%~80%的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移,8%~46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。其死亡?#25910;?#30382;肤恶性肿瘤第一位,发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为8~9个月,5年生存率不足5%。

        流行病学研究

        中国

        据统计,2011年我国黑色素瘤?#36335;?#30149;6505例,发病率为0.48/10万,死亡2660例,死亡率0.20/10万;2015年,约有8000例?#36335;?#30382;肤黑色素瘤病例,死亡病例3200例。

        我国的黑色素瘤占所有恶性肿瘤的1%~3%,发病率逐年增长,年增长率为3%~5%。据国内一项研究显示,我国黑色素瘤?#20449;?#21457;病比例为1.12∶1,中位诊断年龄50~55岁,老年患者占17.8%。

        美国

        美国癌症协会,对2010~2012年间美国新患黑色素瘤白种人年龄分布,和2016年新患黑色素瘤癌和死亡人数进?#22411;?#35745;(2016年,约有七万多美国人被确诊患有黑色素瘤,其中约有1/8~1/7患者因此去世),结果显示年龄和性别可能是影响黑色素瘤发病的最重要因素。

        此外,易染病体质的人群也更易患黑色素瘤,存在非典型痣或混合型痣的人群更易患黑色素瘤,痣的数目越多、直径越大、非典型痣越多患黑色素瘤的几率也越大。

        同时,眼睛和头发颜色也对患黑色素瘤有很大的影响,绿色、褐色及蓝色眼睛比黑色眼睛人群患病率要高,尤以绿色眼睛人群最高,患黑色素瘤的概率是黑色眼睛的人群的1.61倍,红色、金色及浅褐色头发比黑色头发人群患病率要高,尤以红头发人群更为突出,患病率约是黑色头发人群的3.64倍。

        ?#23637;?#25935;感型和晒伤人群黑色素瘤患病率也比正常人群要高,患病率分别是正常人群的1.61和2.03倍;白种人?#26657;?#27973;表扩散型最为常见,约占70%;黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤最为常见(亚洲人占58%,黑色人种占60%~70% )。

        黑色素瘤临床分期

        根据AJCC分期系?#24120;琋CCN?#25913;?#23558;患者?#27835;?#22914;?#24405;?#32452;:

        0 期(原位癌)

        IA期(厚?#21462;?mm,有丝分裂?#24066;?#20110;1,无溃疡,有或无潜在不良特征,如厚度大于0.75mm,?#24615;?#38451;性,广泛浸润,Clark 分级IV)

        IB-Ⅱ期(厚?#21462;?mm,有溃疡,有丝分裂率大于等于1;或厚度大于1mm,淋巴结阴性)

        III期临床发现淋巴结阳性

        III期 移行转移

        Ⅳ期 远处转移


        黑色素瘤靶点&热门通路

        “MAPK/ERK”途径主要由RAS → RAF → MEK → ERK等蛋白激酶组成,通过依?#26410;?#21270;?#24405;?#34507;白激酶发生磷酸化而激活整个信号通路,活化的ERK可以通过影响细胞周期MITF等因子促使细胞生长过度导致正常细胞向肿瘤细胞转化。研究表明,在黑色素瘤组织?#26657;?#21363;使没有RAS和BRAF突变,ERK蛋白仍存在高度活化。一般认为阻断ERK蛋白活性可以?#31181;?#40657;色素瘤细胞的恶性生长。因此,MAPK通路是当前黑色素瘤靶向药物研发的热点,尤其是BRAF?#31181;?#21058;和MEK?#31181;?#21058;。


        BRAF

        RAF家族是MAPK通路上RAS的下游蛋白,可通过移位、二聚化和磷酸化被Ras活化。RAF蛋白包括ARAF、BRAF、CRAF,其中BRAF在黑色素瘤的突变中占比最高,为 50%~70% ,而其中BRAF V600E占80%。中国人的黑色素瘤BRAF基因变异研究显示,BRAF的突变率为25.2%。BRAF V600E是野生型BRAF活性的10.7倍且不需要上游RAS的引导发?#29992;?#27963;性,从而?#20013;?#28608;活下游信号。

        MEK

        MEK-1和MEK-2作为MAPK的激酶,是双特异性谷氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员,有约80%的结构相似性,通过磷酸化下游的细胞外调节蛋白激酶(ERKs)传递细胞信号。BRAF突变的黑色素瘤细胞比NRAF或KRAF突变的黑色素瘤细胞对MEK?#31181;?#21058;更敏?#26657;?#36825;可能是由于BRAF突变的细胞更?#35272;礛EK活性,且RAS突变可以绕开MEK激活信号通路。

        RAS

        RAS基因突变非常普遍,在黑色素瘤中占19%~24%;其编码的RAS蛋白是一?#20013;?#30340;单体GTP结合蛋白,具有GTP酶的活性。RAS基因突变导致GTP酶活性降低或者GTP活性改变,失去GTP与GDP的正常调节,造成活化的RAS蛋白?#20013;?#28608;活下游效应通路,细胞不可控增殖。

        代表药物简介

        达拉非尼(BRAF)

        一项III期多中心国际临床研究证实,和使用达卡巴嗪(DTIC)的对照组相比,dabrafenib 组患者的无进展生存(PFS)期明显延长[5.1个月对2.7个月,风险比(HR)0.30]。该药于2013年通过美国FDA的批准,用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。相比vemurafenib,尽管dabrafenib可能也会导?#38470;?#21270;棘皮瘤和低度鳞癌的发生,但其皮肤毒性明显减弱,光过敏的发生?#22987;?#20302;。但dabrafenib的特点是可能会引起周期性或反复发热,必要时须停止服用该药物,并给予降温药物如对?#38452;0被?#37210;或非类固醇类抗炎药对症处理。

        曲美替尼(MEK)

        研究发现,BRAFV600E/K突变的患者服用trametinib,PFS可达4.8个月,DTIC对照组仅为1.5个月(HR 0.45)。Trametinib组6个月总生存(OS)期较对照组延长14%(81%对67%)。但trametinib不适用于既往接受BRAF?#31181;?#21058;治疗后进展的患者,如果患者既往使用 BRAF ?#31181;?#21058;无法耐受则可以选择使用trametinib进行抗肿瘤治疗。Ⅱ期临床试验结果显示,dabrafenib+trametinib联合方案和单药dabrafenib相比,进一步提高了患者的PFS(9.4个月对5.8个月,HR 0.39),而OS期有无延长有待进一步随访证实。与单药dabrafenib相比,联合治疗方案的皮肤毒性进一步?#38470;擔?级)。

        纳武单抗(PD-1)

        Nivolumab的研究,从2008年10月至2012年7月,研究共纳入复发难治的黑色素瘤患者107例,分别接受0.1、0.3、1、3和10 mg/kg的nivolumab治疗,每2周重复治疗。全组有效率为32%,中位有效时间为22.9个月,3 mg/kg组的总有效(OR)率达41%,此剂量也被选为III期研究的研究剂量。全组患者2年及3年的OS率分别为48%及41%,46%的有效患者在停止治疗后仍?#20013;?#26377;效。研究还发现肿瘤表面PD-L1阳性与阴性的患者PFS 时间分别为9.1个?#24405;?.9个月。82%的患者出现了药物相关不良?#20174;Γ?#20854;中3或4度不良?#20174;?#21344;21%。最常见的副?#20174;?#20026;淋巴细胞?#38470;擔?%)、乏力以及脂肪?#24178;?#39640;(2%)。3或 4度药物相关副作用主要为腹泻(2%)、内分泌失调(2%)以及肝炎(1%),且无3度以上药物相关性肺炎的报道。

        黑色素瘤相关治疗药物

        通过数据查询,全球?#27573;?#24050;获批上市的用于治疗黑色素瘤的药物,超过30个(含化药、生物药、生物类似药)。2000年以后,获批上市的超过10个;当前处于NDA/BLA申请阶段的?#20998;止?个;临床3期?#20998;止?4个;值得一提的是,国内制药企业江苏恒瑞和上海君实的2款PD-1药物,已进入BLA状态,非常值得期待。详情见下表:

        来源:新浪医药新闻

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